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根據(jù)現(xiàn)行的癌癥分期方法，癌癥可以籠統(tǒng)地被分為早期、中期和晚期。

這個分類方法不僅很好的慨括了癌癥的特點，而且還通俗易懂地向大眾傳遞了癌癥的嚴重程度。

如果被確診的癌癥是早期，腫瘤挺老實的待在原地，患者和家屬都會長吁一口氣，心里默念“幸好發(fā)現(xiàn)的早”；如果確診時是晚期，那就是癌癥已經(jīng)擴散轉移了，醫(yī)生一般會選擇先和家屬談。

相比之下，由斯坦福大學醫(yī)學院的醫(yī)學和遺傳學助理教授Christina Curtis聯(lián)合其他4所研究機構，于近日發(fā)表在著名期刊《自然·遺傳學》上的研究[1]，就有些讓人不安了。

                                    Christina Curtis本尊

他們分析了近3000名患者的基因數(shù)據(jù)，通過三維計算機模擬分析，發(fā)現(xiàn)高達80％的轉移性結直腸癌，可能在原始腫瘤長到罌粟種子大?。s0.01立方厘米，100萬個癌細胞，比芝麻粒還小）之前，就擴散到體內的其他地方了。而這個大小，目前在臨床上是檢測不到的。來自中國的三位青年才俊Hu Zheng，Ding Jie和Ma Zhicheng是論文的前三位作者。

“這一發(fā)現(xiàn)非常令人驚訝，”Christina Curtis博士說[2]。“這表明癌癥在誕生之初就獲得了轉移能力。顯然，我們的結論與轉移發(fā)生在癌癥晚期這個流行假設相反，會對患者分期、治療和早期檢測產(chǎn)生一定的影響。”

三位中國青年才俊

轉移是癌癥導致死亡的主要原因，不過癌癥轉移的時間，以及決定癌細胞轉移的關鍵分子機制在很大程度上還不清楚[3，4]。而這兩點對于癌癥的臨床診斷和治療，有重要價值。

進入21世紀，我們都認為癌癥是一種基因病，癌細胞的產(chǎn)生和轉移，是體細胞逐漸積累基因突變導致的，因此主流觀點認為，當腫瘤發(fā)展到一定程度之后，會有一部分細胞獲得轉移的能力[5，6]。

然而，近年來，已經(jīng)有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內發(fā)現(xiàn)擴散出去的腫瘤細胞[7]，在早期乳腺癌[8]和胰腺癌[9]的小鼠模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了播散出去的腫瘤細胞。

Christina Curtis實驗室的主頁，非常有科技感

這就讓一些研究人員對主流觀點產(chǎn)生了質疑。還有一些科學家被這些新發(fā)現(xiàn)吸引，他們想知道，如果癌細胞能在腫瘤形成的早期就開始擴散，那么究竟有多早呢？觸發(fā)的機制又是什么呢？

要解答上面的問題，科學家必須同時研究原發(fā)病灶的腫瘤和轉移灶的腫瘤。然而，同時在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度，因此，目前還沒有研究能評估人類癌癥的轉移時間。

因此，尋找合適且足夠的研究材料，成為這個問題的關鍵突破口。

腸癌

Christina Curtis博士團隊將寶壓在了腸癌上。

腸癌發(fā)病率和死亡率都比較高[10]，且研究的比較多，因此腸癌的驅動基因與疾病發(fā)展之間的關系也相對比較清楚[5]。而且腸癌的主要轉移對象肝臟[11]，和罕見轉移對象大腦[12]，也能通過切除獲取轉移灶腫瘤組織。

雖然目前腸癌轉移的主流模型也是腫瘤經(jīng)過一系列的克隆進化之后，到晚期才轉移[5]。但是也有數(shù)據(jù)證明，腸癌也是“天生的壞種”，在腫瘤誕生的早期就具備了轉移的能力[13]。

如此看來，腸癌確實是個合適的模型。

腸道

研究人員在多個研究隊列中，找到23例存在肝轉移或者腦轉移的腸癌患者。其中10例腦轉移患者有72份組織活檢樣本，13例肝轉移患者有46份組織活檢樣本。研究人員給這118個組織樣本做了全外顯子基因組測序分析，以便從中發(fā)現(xiàn)腸癌轉移的路徑和時間。

研究人員將原發(fā)灶與轉移灶的基因突變做了個比對，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉移灶的癌癥驅動基因之間保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突變在原發(fā)性和轉移性腫瘤也是一致的。此外，這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。

原發(fā)灶和轉移灶基因變異情況幾乎一樣啊

（豎虛線之間是一位患者的數(shù)據(jù)原發(fā)灶或者兩個轉移灶）

基于上面的基因變異數(shù)據(jù)，研究人員給每位患者的腫瘤發(fā)展歷程做了個進化樹，這就相當于給癌細胞做了個家譜，看看他們一代代是如何傳遞下去的。

基于這些進化樹，研究人員清晰地發(fā)現(xiàn)，在可以分析的21名患者中，有17名患者的轉移灶是從一小撮癌細胞，甚至是一個癌細胞發(fā)育而來，而且從整個進化樹來看，這些形成轉移灶的細胞形成于腫瘤發(fā)展的早期。這就暗示，在腸癌誕生的初期，這些形成轉移灶的癌細胞就離家出走了。

腸癌發(fā)家史

那這個早期到底是多早呢？

或者換個更直觀的說法：癌細胞開始離家出走的時候，腫瘤有多大呢？

對于這個問題，目前這個進化樹模型是難以回答的。不過這也難不倒在計算生物學方面受過專業(yè)訓練的Christina Curtis博士。

她帶領團隊開發(fā)了一個三維計算模型[13]，這個模型可以模擬在不同的參數(shù)條件下腫瘤的大小，及其與疾病進展和基因變異之間的關系。

有了這個模型，他們很快就算出了21名患者癌細胞轉移時的腫瘤大小。結果，那17名（83%）早期轉移的患者，轉移的真是非常早啊。在腸道腫瘤體積不足0.01立方厘米，也就是不到100萬個細胞的時候，一部分癌細胞就已經(jīng)離家出走了。

甚至有4名患者，在腫瘤只有1萬個細胞，體積只有0.0001立方厘米的時候，就轉移了。。。這也太早了吧~

從理論上講，體積小于0.01立方厘米的腫瘤，在臨床上是檢測不到的。這就意味著，對于那17位患者而言，幾乎是腫瘤一誕生，就是晚期。這些癌細胞那真是配得上“天生的壞種”這個稱呼。

轉移時腫瘤的大小，紅框內是同一患者的兩組數(shù)據(jù)

可以看到腫瘤體積為0.0001立方厘米、10000個細胞時，發(fā)生轉移的4位患者

那這些“天生的壞種”有沒有什么特點呢？

研究人員又調用了MSK-Impact[14]和GENIE[15]研究中2751名腸癌患者的測序數(shù)據(jù)。這2751名患者診斷結果明確，有938名患者為IV期轉移性腸癌患者，另外的1813名患者為I-III期的早期腸癌患者；此外，這些患者的基因變異數(shù)據(jù)也比較完整。

將這些數(shù)據(jù)與上面的結果相結合，研究人員有了不小的發(fā)現(xiàn)。

“我們發(fā)現(xiàn)特定的突變組合可以預測轉移，”Christina Curtis博士說。例如，一個名為PTPRT的基因突變與經(jīng)典結直腸癌驅動基因的突變相結合，幾乎只在轉移性癌癥患者中出現(xiàn)。

腸癌的進化轉移史

之前有研究表明，PTPRT功能的喪失會增加一個名為STAT3蛋白的活性，從而增強了細胞的存活能力[16]，因此STAT3有可能是個不錯的抗癌靶點。

此外，PTPRT的基因突變或許還可以用于指導患者的治療。如果切下的早期腫瘤中發(fā)現(xiàn)這個基因變異，或許可以考慮全身輔助化療。當然，這個還需要臨床研究去驗證。

總的來說，Christina Curtis博士團隊的這個研究表明，腸癌的轉移可以發(fā)生在腫瘤形成的初期?，F(xiàn)在看來，人類迫切需要一種能檢測這些難以發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的方法。希望研究液體活檢的科學家們繼續(xù)努力。