东京热男人的天堂色偷偷偷_在线视 欧美 亚洲日本_亚洲色欧美色2019在线_免费无码A级毛片专区

大會亮點

本次AACR年會上，多家公司和研究小組發(fā)布了最新的進(jìn)展。上篇已經(jīng)總結(jié)了免疫腫瘤的相關(guān)臨床研究進(jìn)展，詳情戳這里。本篇繼續(xù)對AACR大會進(jìn)行總結(jié)，涉及的內(nèi)容包括：

1. 細(xì)胞治療
2. 生物標(biāo)記物
3. 液體活檢
4. 液體活檢+腫瘤免疫
5. CTC技術(shù)和應(yīng)用
6. 單細(xì)胞基因組學(xué)

#細(xì)胞治療

2017年2款CAR-T產(chǎn)品獲批，開啟了腫瘤治療的新紀(jì)元，2018 AACR更多細(xì)胞療法成果展現(xiàn)，并和基因編輯等技術(shù)結(jié)合，開始解決不能應(yīng)用于實體瘤等問題。

CRISPR Therapeutics是一家致力于為嚴(yán)重疾病創(chuàng)造轉(zhuǎn)基因藥物的生物制藥公司，其首席執(zhí)行官Samarth Kulkarni認(rèn)為，細(xì)胞療法的未來在于能夠通過將多種修飾與精確性，一致性相結(jié)合來創(chuàng)建更復(fù)雜的CAR-Ts細(xì)胞?；?/span>CRISPR的基因編輯將成為實現(xiàn)下一代CAR-Ts的引擎。

在AACR年會上公布該公司異基因嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）項目的新數(shù)據(jù)，該項目通過CRISPR/Cas9基因編輯產(chǎn)生靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和CD70的CAR-T細(xì)胞，其具有編輯速率高、表達(dá)一致，選擇性高，能有效殺傷靶細(xì)胞等特點。這些數(shù)據(jù)證實并擴(kuò)展了該公司的CAR-T計劃（CTX101）。該公司運用CRISPR引領(lǐng)的異基因CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)正在開發(fā)用于CD19 +惡性腫瘤的藥物。（Poster 1540 & Poster 2551）

Fate Therapeutics 是一家臨床階段生物制藥公司，致力于癌癥和免疫疾病的程序化細(xì)胞免疫治療的開發(fā)，該公司也在AACR年會上發(fā)布了FT819的新臨床前數(shù)據(jù)。

FT819是由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)物。FT819具有兩種靶向受體，一種靶向CD19陽性腫瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR）和一種CD16 Fc受體，其可以與其他已證實的癌癥治療（例如基于腫瘤抗原靶向單克隆抗體（mAb）的治療）結(jié)合以克服抗原逃逸。

用于生產(chǎn)FT819的主iPSC細(xì)胞系在一次性工程化，將CAR19插入到T細(xì)胞受體α恒定（TRAC）基因座中以增強(qiáng)安全性和效力并完全消除T細(xì)胞受體（TCR）表達(dá)。該生產(chǎn)線可作為可持續(xù)和反復(fù)生產(chǎn)同種細(xì)胞產(chǎn)品的可再生資源，可支持成千上萬的患者以現(xiàn)成的方式進(jìn)行治療。這種方法消除了從患者自己的細(xì)胞創(chuàng)建個性化治療的需要，實現(xiàn)了大規(guī)模生產(chǎn)，并顯著降低了患者治療的成本和時間。

OncoSec Medical 公司是一家開發(fā)瘤內(nèi)免疫療法的公司。正在開發(fā)基于DNA的瘤內(nèi)免疫療法，并采用ImmunoPulse?治療癌癥的研究技術(shù)。ImmunoPulse設(shè)計用于增強(qiáng)局部遞送和攝取基于DNA的免疫靶向劑，如質(zhì)粒編碼的IL-12（tavokinogene telseplasmid或“tavo”）。其針對轉(zhuǎn)移性“三陰”乳腺癌（TNBC）患者的OMS-I140臨床試驗數(shù)據(jù)已被選定在AACR上進(jìn)行口頭報告。

“三陰”乳腺癌（TNBC）是一種高度侵襲性的乳腺癌，通常使用化療方法治療，但是復(fù)發(fā)率高，腫瘤細(xì)胞耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。而免疫治療則被認(rèn)為是治愈TNBC的有效方法?？茖W(xué)家希望通過生物工程學(xué)構(gòu)建CAR-T細(xì)胞，使其分泌大量的免疫調(diào)控抗體從而治療TNBC。科學(xué)家們希望通過構(gòu)建雙特異性CAR，靶向TNBC上的兩個抗原，從而緩解脫靶效應(yīng)，同時分泌監(jiān)測點阻斷蛋白，以此來去除腫瘤微環(huán)境中的抑制作用。通過對局部免疫的重建，CAR-T細(xì)胞和其他腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞一起清除腫瘤細(xì)胞，治愈癌癥。

CAR-T細(xì)胞療法就是通過輸入基因工程構(gòu)建的嵌合抗體T細(xì)胞指導(dǎo)患者體內(nèi)的T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。而細(xì)胞的嵌合受體——CAR是一個連接T細(xì)胞受體和共受體的細(xì)胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域與抗原識別區(qū)的穿膜蛋白。

與血液腫瘤不同，實體瘤相關(guān)的靶蛋白在腫瘤細(xì)胞和正常組織中都大量的表達(dá)，從而造成CAR-T治療過程中的嚴(yán)重脫靶效應(yīng)。并且腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制限制了CAR-T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的能力。 

重新調(diào)整內(nèi)源性免疫途徑以改善嵌合抗原受體T細(xì)胞效力

Cellectis公司采用整合在調(diào)控PD1或CD25的內(nèi)源啟動子控制下的IL-12嵌合異源二聚體的策略，對CAR T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌進(jìn)行了改造。兩種基因在CAR T細(xì)胞與腫瘤接合后被激活，它們可用于僅在給定腫瘤附近分泌細(xì)胞因子。這種方法將減少由其全身分泌引起的潛在副作用，同時保持其改善抗腫瘤活性的能力。

異體CD123 CAR T細(xì)胞治療突發(fā)性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）臨床前療效研究

Blastic漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一種罕見的侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。BPDCN患者CD123過度表達(dá)率近100％，因此，CD123可能成為治療該疾病的重要靶標(biāo)。UCART123使用含有抗CD123 CAR和RQR8耗竭配體的遺傳修飾的同種異體T細(xì)胞，其賦予對利妥昔單抗的易感性。使用Cellectis的TALEN基因編輯技術(shù)，通過失活TCRα恒定基因消除了T細(xì)胞受體（TCR）的表達(dá)。在BPDCN PDX模型中，UCART123 可以根除BPDCN或者達(dá)到長期無病生存狀態(tài)。

通過多模式評估最小殘留疾病和同種異體抗CD123 CAR T細(xì)胞（UCART123）持續(xù)存在于急性髓細(xì)胞性白血病的臨床前模型中預(yù)測免疫治療結(jié)果

對于急性骨髓性白血?。?/span>AML）在內(nèi)的腫瘤，關(guān)于CAR-T技術(shù)的輸注和再輸注方案的臨床指導(dǎo)并不清楚，而預(yù)測微小殘留?。?/span>MRD）評估可以預(yù)測AML復(fù)發(fā)。Cellectis試圖確定MRD標(biāo)記物和CAR-T特異性標(biāo)記物的同時評估是否可以確定CAR-T給藥劑量和再輸液方案。Cellectis建立了CD123 CAR-T細(xì)胞（UCART123）的PDX模型測試了這種方法，在針對AML的UCART123的 I期臨床試驗中，實施了ddPCR測定，從而同時檢測NPM1突變型AML患者的外周血中的UCART123細(xì)胞和原始細(xì)胞。

CAR NK細(xì)胞有望成為未來治療癌癥的主力

嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞能夠有效的治療血液腫瘤，膠質(zhì)瘤以及一些實體瘤。但是CAR-T治療會給一些患者帶來致死的副作用，例如細(xì)胞因子釋放綜合征，脫靶效應(yīng)，神經(jīng)毒性。但是CAR 自然殺傷（NK）細(xì)胞相對于CAR-T細(xì)胞在治療時就會安全許多，這是由于NK細(xì)胞缺乏克隆性增殖的能力，并且具有發(fā)展成為“現(xiàn)成”CAR細(xì)胞的能力。

為了深入研究CAR NK細(xì)胞，科學(xué)家在臨床前實驗中構(gòu)建了特異性靶向CS1位點的CAR-T和CAR NK細(xì)胞。CS1位點存在于95%的多發(fā)性骨髓瘤患者的所有腫瘤細(xì)胞中。而靶向CS1的CAR-T和CAR NK細(xì)胞都具有十分顯著的治療效果，并且顯著的延長了帶瘤小鼠的生存期。

同時，科學(xué)家還使攜帶caspase-9自殺基因的CAR-T和CAR NK細(xì)胞靶向FLT3來治療急性髓系白血?。?/span>AML）。而在膠質(zhì)瘤治療的研究中，科學(xué)家使用CAR NK細(xì)胞靶向共表達(dá)與膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面的野生型EGFR和突變型EGFR Ⅷ，也取得了很好的效果。

#生物標(biāo)志物

 關(guān)于生物標(biāo)志物測試的爭議，PD-L1的必要性得到重申，其他檢測如TMB等的重要性也得以證明，可能成為免疫治療療效的潛在標(biāo)志物。

耶魯大學(xué)癌癥中心教授Roy Herbst博士

生物標(biāo)志物測試是臨床試驗中檢驗方案有效性的重要環(huán)節(jié)。但是業(yè)內(nèi)人士常抱怨PD-L1作為免疫療法的生物標(biāo)志效果不佳；Merck的聯(lián)合療法臨床項目顯示療效和PD-L1沒有明顯關(guān)系，因此，給藥前進(jìn)行該測試必要性產(chǎn)生了一定的爭議。

面對這一爭議，在關(guān)于KEYNOTE-189的討論報告中，Roy Herbst博士重申了PD-L1檢測的必要性。根據(jù)PD-L1的表達(dá)量，可以用來指導(dǎo)患者選擇聯(lián)合治療或者單藥治療。隨后的大會報告還討論了對于PD-L1表達(dá) <1％的人群潛在的免疫治療方案。從現(xiàn)場的討論結(jié)果來看，PD-L1測試將不會減少，仍是在為患者決策是否使用PD-1 / PD-L1免疫療法的最佳工具之一。

腫瘤突變負(fù)荷（Tumor mutation burden, TMB）是有另一個有代表性的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的基因突變數(shù)量越多，產(chǎn)生的異?？乖蜁蕉?，也越有可能“被免疫治療”。因此，TMB成為預(yù)測PD-1/PD-L1免疫治療療效的潛在標(biāo)志物。BMS的試驗數(shù)據(jù)也證實了TMB作為腫瘤免疫療法生物標(biāo)志物的臨床價值。與PD-L1一起，TMB是臨床醫(yī)生可以用于患者給藥分類的有效工具。

目前，TMB如何作為臨床應(yīng)用的生物標(biāo)志物尚待確定。比如在肺癌領(lǐng)域，一種觀點是和EGFR、ALK、PD-L1一樣作為主要標(biāo)志物，另外一種觀點是作為次要標(biāo)記物和效果測試來區(qū)分PD-L1-患者。參與討論的專家還主張TMB檢測可以作為衡量肺癌治療和管理的標(biāo)準(zhǔn)。

我們將繼續(xù)關(guān)注TMB最終以怎樣的方式在臨床指南被采用，或者其在腫瘤治療領(lǐng)域被接納。

#液體活檢

液體活檢發(fā)展勢頭依舊迅猛，

和其他領(lǐng)域的緊密結(jié)合。

液體活檢捕獲到進(jìn)入血液的細(xì)胞或DNA，從而進(jìn)行疾病的診斷。液體活檢與組織檢測相比優(yōu)勢在于：方便，快速，即時，便宜，微創(chuàng)。

只需通過簡單的一滴血，腫瘤學(xué)家就能快速確定治療方案，并提供繼續(xù)監(jiān)測該治療方案的有效性，發(fā)現(xiàn)耐藥性盡早嘗試替代方案。

《柳葉刀》腫瘤子刊近期發(fā)表了美國國家癌癥中心對126位淋巴瘤患者進(jìn)行的研究，結(jié)果表明液體活檢能比CT掃描提前3個月預(yù)測出腫瘤復(fù)發(fā)。

紐約斯隆-凱特林癌癥中心教授

David Hyman博士

液體活檢主要分別為血漿游離DNA（cfDNA）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC） 檢測。紐約斯隆-凱特林癌癥中心腫瘤學(xué)家David Hyman稱：“每種癌癥都會有一個突變，都可以利用該方法來追蹤。這就好比是癌癥在血液中的條形碼。” 要發(fā)現(xiàn)這小段DNA并不是一件容易的事情，因為它們在血流中只能維持2個小時之后就會被新陳代謝掉。

有研究證實，腫瘤患者外周血中的DNA總量要高于健康人?？梢酝ㄟ^ cfDNA的含量增多作為一個初篩的手段。循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是死亡的腫瘤細(xì)胞破裂后所釋放出來的、片段化的基因組DNA。屬于cfDNA的一種類型，ctDNA僅為cfDNA很小的一部分。

#液體活檢+腫瘤免疫

液體活檢發(fā)展勢頭依舊迅猛。免疫腫瘤延伸到液體活檢是今年的AACR中值得注意的主要趨勢之一。對液體活檢相關(guān)的研究摘要進(jìn)行分析，有超過10％的研究是針對TMB，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、PD-L1。許多研究都試圖克服把這些概念從組織應(yīng)用延伸到血液檢測時面臨的挑戰(zhàn)。因為 ctDNA比組織來源的DNA要短，并且野生型DNA的信號可能干擾相關(guān)變異的檢測

美國PGDx公司的報道展示了一種對MSI結(jié)果糾錯；紐約斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）主要著眼于MSK-IMPACT組織測試和MSK-Access cfDNA血液測試之間的一致性; 美國Foundation Medicine公司（該公司的一款癌癥篩查試劑盒，已納入款美國醫(yī)保，詳情戳這里）試圖證實血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）檢測的臨床實用性; 西北大學(xué)使用Guardant360進(jìn)行bTMB分析實驗。

MSKCC研發(fā)的基于高通量測序技術(shù)的腫瘤多基因性能檢測試劑MSK-IMPACT，2017年11月15日由美國FDA批準(zhǔn)上市。

MSK- MPACT是一種基于高通測序檢測原理,用于檢測福爾馬林固定的石蠟包埋的腫瘤組織樣本中468種基因突變及遺傳變異。樣本來源于實體瘤患者人群，可檢測包含點突變，小插入和缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

該產(chǎn)品作為一種腫瘤靶標(biāo)的綜合突變分析產(chǎn)品，明確不用于伴隨診斷用途,僅供MSKCC有資質(zhì)的專業(yè)入員根據(jù)專業(yè)指南進(jìn)行使用。紀(jì)念Sloan-Kattering癌癥中心（MSKCC）的壁報主要著眼于MSK-IMPACT組織測試和MSK-Access cfDNA血液測試之間的一致性

#CTC技術(shù)和應(yīng)用

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）是指從實體瘤中脫離出來并進(jìn)入外周血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。普通健康人中 cfDNA含量低，超過90%的健康個體每毫升血漿中的cDNA量不超過25ng，而患者的cfDNA水平是健康人的數(shù)倍。 ctDNA的靈敏度高于CTC，但針對腫瘤早期篩查或診斷，CTC的準(zhǔn)確性優(yōu)于 ctDNA。

CTC技術(shù)和應(yīng)用正在迅速增長。該領(lǐng)域正從純粹的CTC計數(shù)轉(zhuǎn)向更復(fù)雜的基因型和表型分析（包括PD-L1）。因此，CellMax Life，Celsee，Vortex Biosciences，MiCareo和RareCyte等許多小公司正在推進(jìn)新方法來分離和分析CTC。這些公司需要迅速采取行動來證明技術(shù)的有效性和實用性。

誰在該領(lǐng)域領(lǐng)先目前似乎還不清楚，但我們將密切關(guān)注這個領(lǐng)域，因為CTC在腫瘤檢測中的準(zhǔn)確性是無可比擬的。

#單細(xì)胞基因組學(xué)

單細(xì)胞基因組學(xué)（SCG）也一直是近年來基因組學(xué)熱門領(lǐng)域，多家公司推出了各種單細(xì)胞分析系統(tǒng)。今年有30多個研究提到SCG。

10x Genomics平臺仍然在SCG領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位 - 今年30多篇摘要中提到了10x Genomics。在會議上，他們推出了一種新的解決方案，將其單細(xì)胞服務(wù)擴(kuò)大到單細(xì)胞DNA檢測，占了30篇文摘中的10篇。其中一個重點是了解腫瘤異質(zhì)性，腫瘤微環(huán)境和異常的DNA拷貝數(shù)變化（CNV）。由于10x Genomics是單細(xì)胞RNA測序領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，因此它充分利用了I/O療法的優(yōu)勢。其利用單細(xì)胞ATAC-seq和特征條形碼進(jìn)行多組學(xué)分析進(jìn)一步擴(kuò)展到表觀遺傳學(xué)，它們在整個癌癥研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都處于領(lǐng)先地位。

Mission Bio公司更專注于DNA測序的臨床應(yīng)用，多個研究中心采用了其去年10月推出以Tapestri平臺。該平臺可用于單細(xì)胞DNA測序（最多10K細(xì)胞），目前有3個多組合檢測可用。DNA由于分子更穩(wěn)定，因此可能在臨床中更受歡迎，與I / O相比，靶向治療仍然是市場的主體，并且> 1,500個臨床試驗使用組合療法。

盡管平臺技術(shù)的進(jìn)步以及越來越多的新應(yīng)用和分析（例如RAS驅(qū)動的FLT3突變克?。瑲⑹謶?yīng)用程序未建立。此外，與石蠟切片（FFPE）相比，制備新鮮冷凍組織用于固體腫瘤分析在臨床條件下是個難點。FFPE兼容性是單細(xì)胞分析領(lǐng)域差異化的重要機(jī)遇，也是與臨床銜接的關(guān)鍵。與此同時，我們?nèi)匀黄谕谥修D(zhuǎn)化研究中越來越多地采用單細(xì)胞分析。

Fluidigm公司增加了質(zhì)量流式細(xì)胞儀和成像質(zhì)量流式細(xì)胞術(shù)的吸引力。在單細(xì)胞靜脈中，我們也注意到使用質(zhì)量流式細(xì)胞儀增加單細(xì)胞的高參數(shù)分析。有超過25篇摘要突出了該技術(shù)的使用，新的Hyperion成像系統(tǒng)在亞細(xì)胞分辨率（?1um）下對于組織和腫瘤（包括FFPE）中的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的鑒別很有優(yōu)勢。該解決方案能夠分析細(xì)胞表型，在組織微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞間相互作用和相互關(guān)系。

結(jié)語：

免疫腫瘤治療是已經(jīng)邁入臨床拓展適應(yīng)癥和聯(lián)合給藥階段；腫瘤細(xì)胞治療正在蓬勃發(fā)展，不斷突破技術(shù)瓶頸；生物標(biāo)志物和液體活檢依舊是熱門話題，試圖為癌癥治療的診斷，檢查提供更權(quán)威可靠的指標(biāo)和方法。AACR最為全球癌癥治療的重要會議，涵蓋了癌癥治療各項研究前沿，小編僅摘取了會議中的一部分內(nèi)容進(jìn)行介紹，感興趣的讀者可以關(guān)注AACR的官方網(wǎng)站以及加樂美助理（微信號：lemeizhuli）索要AACR年度進(jìn)展報告。