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大會亮點

本次AACR年會上，多家公司和研究小組發(fā)布了最新的進展。上篇已經總結了免疫腫瘤的相關臨床研究進展，詳情戳這里。本篇繼續(xù)對AACR大會進行總結，涉及的內容包括：

1. 細胞治療
2. 生物標記物
3. 液體活檢
4. 液體活檢+腫瘤免疫
5. CTC技術和應用
6. 單細胞基因組學

#細胞治療

2017年2款CAR-T產品獲批，開啟了腫瘤治療的新紀元，2018 AACR更多細胞療法成果展現(xiàn)，并和基因編輯等技術結合，開始解決不能應用于實體瘤等問題。

CRISPR Therapeutics是一家致力于為嚴重疾病創(chuàng)造轉基因藥物的生物制藥公司，其首席執(zhí)行官Samarth Kulkarni認為，細胞療法的未來在于能夠通過將多種修飾與精確性，一致性相結合來創(chuàng)建更復雜的CAR-Ts細胞。基于CRISPR的基因編輯將成為實現(xiàn)下一代CAR-Ts的引擎。

在AACR年會上公布該公司異基因嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）項目的新數(shù)據(jù)，該項目通過CRISPR/Cas9基因編輯產生靶向B細胞成熟抗原（BCMA）和CD70的CAR-T細胞，其具有編輯速率高、表達一致，選擇性高，能有效殺傷靶細胞等特點。這些數(shù)據(jù)證實并擴展了該公司的CAR-T計劃（CTX101）。該公司運用CRISPR引領的異基因CAR-T細胞治療技術正在開發(fā)用于CD19 +惡性腫瘤的藥物。（Poster 1540 & Poster 2551）

Fate Therapeutics 是一家臨床階段生物制藥公司，致力于癌癥和免疫疾病的程序化細胞免疫治療的開發(fā)，該公司也在AACR年會上發(fā)布了FT819的新臨床前數(shù)據(jù)。

FT819是由誘導多能干細胞（iPSC）產生的CAR-T細胞候選產物。FT819具有兩種靶向受體，一種靶向CD19陽性腫瘤細胞的嵌合抗原受體（CAR）和一種CD16 Fc受體，其可以與其他已證實的癌癥治療（例如基于腫瘤抗原靶向單克隆抗體（mAb）的治療）結合以克服抗原逃逸。

用于生產FT819的主iPSC細胞系在一次性工程化，將CAR19插入到T細胞受體α恒定（TRAC）基因座中以增強安全性和效力并完全消除T細胞受體（TCR）表達。該生產線可作為可持續(xù)和反復生產同種細胞產品的可再生資源，可支持成千上萬的患者以現(xiàn)成的方式進行治療。這種方法消除了從患者自己的細胞創(chuàng)建個性化治療的需要，實現(xiàn)了大規(guī)模生產，并顯著降低了患者治療的成本和時間。

OncoSec Medical 公司是一家開發(fā)瘤內免疫療法的公司。正在開發(fā)基于DNA的瘤內免疫療法，并采用ImmunoPulse?治療癌癥的研究技術。ImmunoPulse設計用于增強局部遞送和攝取基于DNA的免疫靶向劑，如質粒編碼的IL-12（tavokinogene telseplasmid或“tavo”）。其針對轉移性“三陰”乳腺癌（TNBC）患者的OMS-I140臨床試驗數(shù)據(jù)已被選定在AACR上進行口頭報告。

“三陰”乳腺癌（TNBC）是一種高度侵襲性的乳腺癌，通常使用化療方法治療，但是復發(fā)率高，腫瘤細胞耐藥現(xiàn)象嚴重。而免疫治療則被認為是治愈TNBC的有效方法?？茖W家希望通過生物工程學構建CAR-T細胞，使其分泌大量的免疫調控抗體從而治療TNBC。科學家們希望通過構建雙特異性CAR，靶向TNBC上的兩個抗原，從而緩解脫靶效應，同時分泌監(jiān)測點阻斷蛋白，以此來去除腫瘤微環(huán)境中的抑制作用。通過對局部免疫的重建，CAR-T細胞和其他腫瘤微環(huán)境中的細胞一起清除腫瘤細胞，治愈癌癥。

CAR-T細胞療法就是通過輸入基因工程構建的嵌合抗體T細胞指導患者體內的T細胞殺死腫瘤細胞。而細胞的嵌合受體——CAR是一個連接T細胞受體和共受體的細胞內信號結構域與抗原識別區(qū)的穿膜蛋白。

與血液腫瘤不同，實體瘤相關的靶蛋白在腫瘤細胞和正常組織中都大量的表達，從而造成CAR-T治療過程中的嚴重脫靶效應。并且腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制限制了CAR-T細胞殺死腫瘤細胞的能力。 

重新調整內源性免疫途徑以改善嵌合抗原受體T細胞效力

Cellectis公司采用整合在調控PD1或CD25的內源啟動子控制下的IL-12嵌合異源二聚體的策略，對CAR T細胞的細胞因子分泌進行了改造。兩種基因在CAR T細胞與腫瘤接合后被激活，它們可用于僅在給定腫瘤附近分泌細胞因子。這種方法將減少由其全身分泌引起的潛在副作用，同時保持其改善抗腫瘤活性的能力。