IVD簡(jiǎn)介:
在醫(yī)療大健康投資圈,IVD的火爆毋庸置疑。血液篩查,化學(xué)發(fā)光,NGS等新興外檢手段在我國(guó)受到廣泛關(guān)注的時(shí)間,甚至可以追溯到2013年甚至更早。前一段時(shí)間甚至有人說:“從事IVD行業(yè)的公司,要么已經(jīng)上市,要么正走在上市的道路上?!笔聦?shí)也很接近,截止目前,A股從事IVD相關(guān)領(lǐng)域的上市公司超過30家,三板掛牌的公司超過40家。同時(shí),更有雨后春筍般數(shù)量的公司正處于VC和PE階段。
先簡(jiǎn)單介紹一下IVD:IVD主要可以分為:免疫診斷、生化診斷、血液診斷、分子診斷、POCT等多個(gè)領(lǐng)域。生化診斷以前在我國(guó)占有主導(dǎo)地位,一直是各級(jí)醫(yī)院的保留曲目。隨著技術(shù)革新,其市場(chǎng)增長(zhǎng)逐漸乏力,綜合各類研報(bào),現(xiàn)在市場(chǎng)份額略遜于免疫診斷,約在25%左右;免疫診斷市場(chǎng)份額最大,接近30%;血液診斷大致在8%-12%之間;分子診斷增長(zhǎng)最為迅速,約為7%-12%;POCT 11%左右。
分子診斷簡(jiǎn)介:
由于投資主要看增速,體量還在其次,所以這一次我們先討論增速最快的分子診斷市場(chǎng)。分子診斷的核心在于基因,手段大致分為四類:PCR,FISH,基因芯片,基因測(cè)序。其中前三種發(fā)展較早,屬于傳統(tǒng)分子診斷;基因測(cè)序中,一代技術(shù)Sanger法,起源于19世紀(jì)80年代,運(yùn)用的是PCR原理,主要針對(duì)的是已經(jīng)明確的基因。由于通量小,測(cè)序基因數(shù)量受限等原因,正在被NGS(高通量測(cè)序)替代,現(xiàn)在只在小范圍使用。這四類技術(shù)的具體特點(diǎn)方法如下:
我國(guó)NGS市場(chǎng)演變過程:
幾類技術(shù)中,NGS發(fā)展最為迅速,相比其他技術(shù)大有后來居上的勢(shì)頭,這其中有兩個(gè)重要的原因:一是隨著生物技術(shù)的發(fā)展,人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到,很多疾病,特別是基因突變導(dǎo)致的疾病,很難由單一或數(shù)個(gè)基因來確定,想要理清病理,著眼全局很有必要,“全基因、多組學(xué)”的概念開始盛行。二是人們意識(shí)到,早發(fā)現(xiàn),早治療是對(duì)付很多疑難雜癥的最佳辦法,因此早篩在未來有很大的潛在市場(chǎng)。而NGS技術(shù)恰好能夠?yàn)檫@兩個(gè)需求提供很好的技術(shù)支撐。
目前,我國(guó)臨床分子診斷市場(chǎng)中,競(jìng)爭(zhēng)格局大致如下:
現(xiàn)在的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中,各大公司為了適配更多的消費(fèi)者,普遍存在著業(yè)務(wù)的橫向和縱向拓展現(xiàn)象:橫向如華大,已經(jīng)從生育領(lǐng)域進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域;縱向如雅康博,從以前的PCR、FISH業(yè)務(wù),向NGS業(yè)務(wù)發(fā)展。
在臨床上,最早使用NGS技術(shù)的是無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(NIPT),主要用于早篩唐氏三體綜合癥。該技術(shù)最早由香港學(xué)者盧煜明發(fā)現(xiàn)并在2008年用于臨床。隨后在2011年,該技術(shù)被引入美國(guó)市場(chǎng)。中國(guó)市場(chǎng)在2012年也有了相關(guān)產(chǎn)品,主要供應(yīng)商為華大基因和貝瑞和康,由于沒有CFDA批準(zhǔn),NIPT一直處于灰色地帶。
2014年1月,CFDA將測(cè)序產(chǎn)品歸類為第三類醫(yī)療器械,NIPT整個(gè)臨床產(chǎn)品銷售全部叫停。
2014年6月,CFDA首批華大基因產(chǎn)品進(jìn)入臨床,NIPT市場(chǎng)迎來爆發(fā)。
華大、貝瑞2013-2016財(cái)務(wù)情況:
在NIPT政策放開后,華大、貝瑞各自都有了長(zhǎng)足的發(fā)展,時(shí)至今日,華大已經(jīng)發(fā)展成為了以分子診斷業(yè)務(wù)為主的綜合型公司,市值曾破千億,貝瑞和康也于2017年8月借殼*ST天儀上市。兩家公司借助著先發(fā)優(yōu)勢(shì)和規(guī)模優(yōu)勢(shì),牢牢的把握著產(chǎn)前檢測(cè)的先機(jī)。
NIPT的商機(jī)不少公司已經(jīng)錯(cuò)過,那相同的邏輯還能復(fù)制嗎?答案是肯定的,這也是為什么目前在分子診斷領(lǐng)域有這么多公司爭(zhēng)相競(jìng)爭(zhēng)的原因,大家想成為第二個(gè)華大,甚至是超過華大。目前在NGS領(lǐng)域,有兩個(gè)熱門:一個(gè)是PGS/PGD(胚胎植入前遺傳學(xué)篩查與診斷),一個(gè)是腫瘤的液體活檢。PGS/PGD都是三代試管嬰兒技術(shù),主要是分析胚胎染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常情況,以及判斷是否遺傳了父母的致病突變。這項(xiàng)技術(shù)主要是為了針對(duì)高齡產(chǎn)婦和有家族遺傳病史的人群。作者對(duì)這項(xiàng)技術(shù)研究不深,在此點(diǎn)到為止。第二個(gè)就是本次要重點(diǎn)討論的腫瘤液體活檢。
腫瘤液體活檢
腫瘤液體活檢檢測(cè)腫瘤的標(biāo)志物大概能夠分為三類:CTC(循環(huán)腫瘤細(xì)胞)、ctDNA(循環(huán)腫瘤DNA)、外泌體(一種包含RNA和蛋白質(zhì)的小膜泡)。CTC一般使用FISH進(jìn)行檢測(cè),我們認(rèn)為在血液中能夠檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞的時(shí)候,腫瘤細(xì)胞已經(jīng)開始游離,并已經(jīng)達(dá)到了一定濃度,這時(shí)病人的狀況已經(jīng)比較嚴(yán)重。ctDNA是腫瘤細(xì)胞向體液排放的一類物質(zhì),一般采用PCR或NGS進(jìn)行檢測(cè)。使用這種技術(shù)能夠獲取更加早期的病人的狀況。外泌體的理論和ctDNA類似,也是腫瘤細(xì)胞排放的一類物質(zhì)。外泌體的發(fā)展比NGS更晚,目前市場(chǎng)上沒有呈現(xiàn)出規(guī)?;?。
據(jù)《全球癌癥報(bào)告2014》顯示,全球癌癥病例總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì),由2012年的1,400萬,將逐年遞增至2025年的1,900萬,而中國(guó)新增癌癥病例高居第一位。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國(guó)家癌癥中心赫捷院士、全國(guó)腫瘤登記中心陳萬青教授等于2016年在CA Cancer J Clin雜志上發(fā)表了2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)報(bào)告,中國(guó)2015年估計(jì)有429萬例癌癥新發(fā)病例,281萬例癌癥死亡。
由于患者個(gè)體間的遺傳變異,腫瘤發(fā)病分子機(jī)制的不同、相同組織學(xué)的分子表達(dá)譜不同、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的復(fù)雜性、藥物基因組學(xué)和藥效學(xué)存在差異,腫瘤靶向藥物的療效也存在差異,因此,利用分子診斷技術(shù)了解腫瘤患者基因突變的種類與狀態(tài)從而選擇最適合的靶向藥物和制定個(gè)體化治療方案是腫瘤靶向藥物臨床使用的必要程序。
那么,液體活檢到底能夠做哪些事情?
早篩:根據(jù)著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》公布:歐美發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥5年生存率已達(dá)60%-70%,而我國(guó)僅為30.9%。其中主要有兩個(gè)原因,一是癌癥譜不一樣,像肺癌、結(jié)腸癌,歐美和我國(guó)都多,除此之外,歐美主要是乳腺癌、前列腺癌,好治;而中國(guó)主要是肝癌、胃癌、食管癌,難治;第二個(gè)原因是國(guó)外對(duì)癌癥的疾病監(jiān)控做的比較全面,而我國(guó)大部分癌癥均是晚期發(fā)現(xiàn),錯(cuò)過了最佳治療時(shí)間。目前的NGS技術(shù),已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)血液中極少的ctDNA,相比目前普遍采用的腫瘤標(biāo)志物,組織穿刺等常規(guī)手段,能夠有效提前腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)間。
診斷、療效監(jiān)測(cè):有公司做過專項(xiàng)測(cè)試,與組織樣本檢測(cè)結(jié)果對(duì)比,目前先進(jìn)的腫瘤液體活檢技術(shù)的樣本差異性已經(jīng)在1%以內(nèi)。在臨床上,需要對(duì)患者體內(nèi)腫瘤基因變化進(jìn)行高頻監(jiān)測(cè)才能做到及時(shí)準(zhǔn)確用藥。手術(shù)和穿刺活檢一年內(nèi)最多只能做 2-3次,同時(shí)還容易引起并發(fā)癥,液體活檢沒有類似問題。
技術(shù)領(lǐng)先者發(fā)展進(jìn)程:
目前,行業(yè)公認(rèn)擁有最好腫瘤液體活檢技術(shù)的公司一共有三家,這三家都在美國(guó),分別是Guardant、foundation、Grail,目前從這三家公司離職回國(guó)創(chuàng)業(yè)的人員不在少數(shù),這些創(chuàng)業(yè)人員構(gòu)成了中國(guó)市場(chǎng)的技術(shù)基石:
·Guardant Health:2012年成立,創(chuàng)立之初一直從事腫瘤液體活檢研究,多家知名投資機(jī)構(gòu)如美國(guó)光速、紅杉海外、軟銀等投資,2017年5月12日,E輪融資3.5億美金。目前主要產(chǎn)品為73基因的Guardant360。
·Foundation Medicine:13年9月上市的,基因測(cè)序領(lǐng)域的老牌上市公司。建立之初主打的是以組織檢測(cè)為核心的NGS檢測(cè)方案,其首代液體活檢產(chǎn)品Foundation ACT于2016年5月上市,之后陸續(xù)推出了Foundation FoucusTM CDxBRCA、FoundationOne CDx等產(chǎn)品,成立至今虧損逐年增加,股價(jià)卻逐年上升。
·Grail:2016年由二代測(cè)序儀器的行業(yè)龍頭,Illumina成立的一家子公司,主要從事腫瘤液體活檢早篩研究。2017年2月,被illumina剝離,并單獨(dú)對(duì)外融資。2017年3月,B輪融資9億美金,震驚行業(yè)。由微軟創(chuàng)始人比爾·蓋茨,亞馬遜CEO杰夫·貝索斯,騰訊等公司投資。
從Foundation的財(cái)報(bào),我們能夠知道,這三家巨頭目前在財(cái)務(wù)上還很難有所建樹。Grail更是沒有產(chǎn)品,但資本市場(chǎng)是愿意買單的。
國(guó)內(nèi)腫瘤PCR、NGS企業(yè)經(jīng)營(yíng)估值情況
作者對(duì)市場(chǎng)公開信息進(jìn)行整理發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)腫瘤分子診斷市場(chǎng)呈現(xiàn)以下幾個(gè)趨勢(shì):
1、除開上市公司艾德,傳統(tǒng)的PCR+Fish技術(shù)公司的估值要明顯低于腫瘤NGS公司的估值。這代表資本方對(duì)市場(chǎng)趨勢(shì)的一致判斷;
2、PCR公司有一部分是盈利的,有一部分是虧損的,而腫瘤NGS公司虧損是一種普遍現(xiàn)象,據(jù)作者了解,目前除了世和沒有公司是盈利的。這主要和腫瘤NGS公司正在大量投入研發(fā),還有CFDA沒有對(duì)腫瘤NGS放開臨床市場(chǎng)有關(guān)。
說一句題外話,作者認(rèn)為:目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)之所以擁有如此眾多腫瘤NGS的創(chuàng)業(yè)公司和資本推動(dòng)有很大的關(guān)系。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的容量其實(shí)并沒有想象中的大,至少在未來五年內(nèi),市場(chǎng)高度飽和,這個(gè)觀點(diǎn)將在后文闡述(目前某些公司做市場(chǎng)容量預(yù)估時(shí)認(rèn)為我國(guó)每年有400W+新發(fā)癌癥人群,這個(gè)群體為了保命不怕花錢,市場(chǎng)前景難以想象的觀點(diǎn)作者短期內(nèi)是不認(rèn)同的),除了少數(shù)幾家有核心優(yōu)勢(shì)的公司能夠獲得一席之地,其他資本的投入勢(shì)必要打水漂。
上游供應(yīng)
二代測(cè)序的上游市場(chǎng)集中度相對(duì)較高。全球絕大部分的儀器和試劑市場(chǎng)都被Illumina和TMO把控。分析這兩家數(shù)據(jù)能夠?qū)?/span>NGS市場(chǎng)發(fā)展情況有更加清晰的認(rèn)識(shí)。
Illumina 收入情況:
Illumina 收入分布:
TMO Life板塊收入情況:
TMO 收入分布:
2016-2017年,Illumina的收入增長(zhǎng)約為14.76%,TMO life板塊的收入增長(zhǎng)約為7.73%。對(duì)于中國(guó)市場(chǎng),兩家皆非常重視,整個(gè)17年,Illumina在中國(guó)的市場(chǎng)已經(jīng)超過其余亞太地區(qū)的總規(guī)模,位列全球第三,而TMO在中國(guó)的業(yè)務(wù),增長(zhǎng)將近19%。通過數(shù)據(jù),我們能夠很容易的得知,中國(guó)市場(chǎng)目前有兩個(gè)特點(diǎn):一是增速非常的快,遠(yuǎn)超整體的平均值,一是市場(chǎng)整體的規(guī)模相對(duì)較小,和美國(guó)及歐洲相比還有一定的差距。
政策趨勢(shì)解讀
2015年7月,衛(wèi)計(jì)委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)制訂了《腫瘤個(gè)體化治療檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》和《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》,要求實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療用藥基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。
業(yè)內(nèi)人士表示,腫瘤NGS試劑盒有望在未來半年至一年半時(shí)間內(nèi)獲得CFDA的首批,批準(zhǔn)范圍僅限于小panel NGS試劑盒、使用范圍僅限于療效監(jiān)測(cè)和提供臨床參考。而第三方外檢業(yè)務(wù)(LDT),在政策法規(guī)未有明確規(guī)定之前,可以使用大Panel,適用范圍雖然不僅限于療效檢測(cè),可以向早篩、診斷擴(kuò)展,但需要臨床醫(yī)生認(rèn)同。
作者對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的個(gè)人觀點(diǎn)
臨床市場(chǎng):
目前看來,藥監(jiān)局對(duì)小panel NGS試劑盒審批通過不會(huì)太遠(yuǎn)。那么我們需要考慮幾個(gè)問題:
① 試劑盒通過之后,進(jìn)入的是一個(gè)成熟市場(chǎng),還是一個(gè)新興市場(chǎng)?
作者認(rèn)為,是一個(gè)成熟市場(chǎng),將NGS、PCR、FISH進(jìn)行對(duì)比,三類產(chǎn)品功能一樣,模式類似,三類產(chǎn)品有很明顯的相互替換性??梢灶A(yù)期,未來三類產(chǎn)品將展開激烈競(jìng)爭(zhēng)。
② 這三類產(chǎn)品,NGS有明顯的優(yōu)勢(shì)嗎?
對(duì)比FISH,NGS檢測(cè)ctDNA能夠檢測(cè)更早期的患者;對(duì)比PCR,NGS能夠檢測(cè)的基因數(shù)量多,靈敏度高。但特異性(精確性)比PCR低。
③ 這三類產(chǎn)品,NGS的劣勢(shì)有哪些?
成本高,收費(fèi)昂貴,造成這種情況主要有以下幾個(gè)原因:
1、上游Illumina、TMO等企業(yè)議價(jià)能力高;
2、客戶基數(shù)不夠,企業(yè)需要采用高定價(jià)的策略維持企業(yè)經(jīng)營(yíng)及利潤(rùn)要求;
3、前期研發(fā)成本高、產(chǎn)品本身成本高于其他兩類產(chǎn)品。
銷售的前期投入遠(yuǎn)高于其他兩類技術(shù),NGS產(chǎn)品在進(jìn)院時(shí)需要企業(yè)投放價(jià)值數(shù)百萬的儀器,否則很難進(jìn)院。
PS:這中間還牽涉一個(gè)法律問題:免費(fèi)投放設(shè)備或以低租金的形式投放設(shè)備涉及違反《反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)法》及涉嫌商業(yè)賄賂。雖然這是行業(yè)普遍采取的玩法,但在企業(yè)上市時(shí),有可能成為致命的缺陷導(dǎo)致不能過會(huì)。
接著再放大視野,輔助醫(yī)生進(jìn)行腫瘤診斷的手段除了分子診斷,大概還有:腫瘤標(biāo)志物(含化學(xué)發(fā)光)、影像(X光、B超、PET+CT)、生化(尿檢)等。這些檢測(cè)手段和分子診斷的優(yōu)劣我們暫時(shí)不討論,因?yàn)檫@些方法學(xué)術(shù)依據(jù)不同,使用技術(shù)不同,很難有一個(gè)直觀的比較。但作者想要表明的是,類似腫瘤標(biāo)志物、影像、生化等技術(shù)手段有一部分是進(jìn)入了醫(yī)保的,而分子診斷目前基本都是自費(fèi)項(xiàng)目。(作者沒有查到,不排除有例外)
綜上,作者認(rèn)為,腫瘤NGS在臨床市場(chǎng)仍有很不多不確定的風(fēng)險(xiǎn),而能否減輕抵消這些風(fēng)險(xiǎn),取決于臨床大夫?qū)δ[瘤NGS的認(rèn)知程度。多基因檢測(cè)在臨床的意義到底有多大,是不是必需,是腫瘤NGS能不能贏得競(jìng)爭(zhēng),取代目前一些技術(shù)手段的決定性因素。
第三方外檢(LDT)市場(chǎng):
目前,IVD行業(yè)很多公司都在布局這個(gè)領(lǐng)域。金域醫(yī)學(xué)(603882)是國(guó)內(nèi)最早從事這個(gè)領(lǐng)域的公司之一并已經(jīng)上市,從投資角度驗(yàn)證了第三方外檢這個(gè)市場(chǎng)本身是經(jīng)得起考驗(yàn)的。
接下來,看看腫瘤NGS液態(tài)活檢的LDT業(yè)務(wù)發(fā)展情況。(由于臨床目前還未開放,腫瘤NGS公司只有LDT業(yè)務(wù))
LDT主要的銷售模式如下:腫瘤NGS公司通過臨床大夫(臨床大夫向患者推薦,患者自費(fèi))或患者自己(患者聯(lián)系公司,公司推薦醫(yī)院采血)接收血液樣本,并最終將結(jié)果報(bào)告返還給醫(yī)生或者患者。
通過這種模式,在CFDA還未對(duì)腫瘤NGS公司LDT業(yè)務(wù)進(jìn)行規(guī)范的前提下,腫瘤NGS公司能夠推送自己的大panel產(chǎn)品,能夠宣傳早篩、診斷等產(chǎn)品特點(diǎn),甚至可以和體檢公司合作(美年等)進(jìn)入高端體檢市場(chǎng)。
作者認(rèn)為,這樣的銷售模式看似不靠譜,其實(shí)際效果是不比臨床差的。2017年,世和的銷售額達(dá)到了1.8個(gè)億,泛生子的1-9月銷售額達(dá)到了7000W。而艾德PCR行業(yè)龍頭+臨床市場(chǎng)+上市公司三重屬性,銷售額也不過3.3億。
但是采用這種模式,在市場(chǎng)開發(fā)上有幾個(gè)難點(diǎn):
1、渠道質(zhì)量要求高,醫(yī)藥代表或者代理商和醫(yī)生關(guān)系好,同時(shí)醫(yī)生認(rèn)同這項(xiàng)技術(shù),認(rèn)為這項(xiàng)服務(wù)有效;
2、腫瘤NGS公司直接接受患者違反了國(guó)家關(guān)于醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所只能接受醫(yī)療結(jié)構(gòu)提供的樣本的規(guī)定,長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,個(gè)人用戶未來需要采用其他的模式進(jìn)行轉(zhuǎn)換;
3、檢測(cè)周期較長(zhǎng)、樣品運(yùn)輸成本高等。
總結(jié)
目前腫瘤液體活檢的市場(chǎng)容量,通過大致測(cè)算,是能夠算出來的。作者估算,不會(huì)超過15億。(根據(jù)業(yè)內(nèi)數(shù)據(jù),PCR+FISH市場(chǎng)艾德3.3億,雅康博7000W,友芝友3700W,一共4.37億,其他從業(yè)者按這三家規(guī)模的50%計(jì)算,不到7億的規(guī)模。腫瘤NGS市場(chǎng),世和1.8億,泛生子17年預(yù)估1億左右,一共2.8億。假設(shè)燃石、吉因加及其他加起來是這兩家合計(jì)的2倍,也不過7.2億)。再以上游供應(yīng)商TMO life、illumina數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),對(duì)中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行非常樂觀的預(yù)測(cè),預(yù)計(jì)市場(chǎng)增速為30%,那么2022年,三大技術(shù)整體市場(chǎng)也不過55億。但是可以預(yù)計(jì),對(duì)比NIPT,未來5年是一個(gè)行業(yè)逐漸集中,優(yōu)勝劣汰的過程。
作者對(duì)腫瘤NGS液體活檢投資及市場(chǎng)趨勢(shì)的一些判斷:
NGS技術(shù)大家采用的儀器和試劑一樣。引物設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)庫(kù)的累積是技術(shù)門檻(其中數(shù)據(jù)庫(kù)累積耗資巨大);處理數(shù)據(jù)和解析數(shù)據(jù)是技術(shù)難點(diǎn)。銷售是成敗關(guān)鍵(同行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)者很難通過產(chǎn)品質(zhì)量分出勝負(fù),個(gè)人(醫(yī)生、結(jié)果報(bào)告撰寫人)判斷成分在其中占比很大)。
未來,至少是5年內(nèi),市場(chǎng)有限,玩家眾多,競(jìng)爭(zhēng)激烈。